Sindrome di Noonan

La sindrome di Noonan è una condizione presente dalla nascita, in cui l'alterazione di un solo gene modifica contemporaneamente molte cose: i tratti del viso, il ritmo di crescita, la forma di una valvola cardiaca, la coagulazione del sangue. Non si acquisisce: c'è fin dall'inizio. Emerge in modi molto diversi. In alcuni neonati l'insieme dei tratti si nota già in ospedale; in altri tutto resta nella norma fino all'età scolare, quando il bambino comincia a restare visibilmente indietro rispetto ai compagni per statura. Non è così rara: circa un caso ogni mille-duemilacinquecento nati, con la stessa frequenza nei maschi e nelle femmine e in tutti i Paesi. Le manifestazioni variano a tal punto che nella stessa famiglia una persona conosce la diagnosi fin da piccola e un'altra la scopre a quarant'anni, quando viene studiato suo figlio.

Da dove nasce e a chi si trasmette

La causa è una modifica in uno dei geni che governano un'unica catena di segnali dentro la cellula. Quella catena decide quando la cellula debba dividersi e in che cosa trasformarsi, e lavora ovunque nell'organismo insieme: per questo le conseguenze si distribuiscono così ampiamente, dalla forma delle palpebre allo spessore del muscolo cardiaco. Il gene che si altera più spesso è PTPN11, in circa metà dei casi; dietro il resto stanno SOS1, RAF1, RIT1, KRAS, LZTR1 e alcuni altri. Le condizioni dovute a difetti della stessa catena si raggruppano in un'unica famiglia, perché le loro manifestazioni in parte si sovrappongono.

Sapere quale gene è coinvolto anticipa in parte quello che ci si può aspettare. Con una modifica di PTPN11 si trova più spesso il restringimento della valvola polmonare, con RAF1 l'ispessimento del muscolo cardiaco. Non è una condanna né una garanzia, ma aiuta il medico a stabilire che cosa sorvegliare con più attenzione.

La trasmissione è dominante: basta una copia alterata del gene, ricevuta da uno qualsiasi dei genitori, e la probabilità di trasmetterla a ciascun figlio è di una su due. Il genitore portatore di solito ha anch'egli la sindrome, semplicemente in una forma tanto lieve da non essersene mai accorto. In una quota rilevante di bambini, però, l'alterazione compare ex novo durante la maturazione delle cellule riproduttive e i genitori non la possiedono: in quel caso il rischio che si ripeta in quella famiglia è molto basso.

A distinguere una situazione dall'altra è il genetista: a entrambi i genitori viene proposto un esame del sangue. Se nessuno dei due porta il gene alterato, il rischio per un altro figlio è stimato sotto l'uno per cento; se il gene c'è, è di una probabilità su due. Da lì il consulente esamina con la famiglia le possibilità, dagli accertamenti in gravidanza alla selezione degli embrioni nella fecondazione assistita, fornendo cifre precise al posto delle supposizioni.

Che cosa si nota nell'aspetto

Ogni singolo tratto si osserva anche in persone del tutto sane: conta l'insieme. Di solito si elencano:

• fronte alta e ampia e palpebre superiori abbassate;
• distanza fra gli occhi maggiore del solito, con l'angolo esterno dell'occhio più basso di quello interno;
• naso corto con base larga e radice appiattita;
• orecchie a impianto basso, ruotate all'indietro, con elice spesso;
• mandibola piccola e solco marcato sopra il labbro superiore;
• collo corto, a volte con pieghe cutanee ai lati, e attaccatura dei capelli bassa sulla nuca;
• torace di forma particolare, sporgente in alto e incavato in basso, con capezzoli molto distanziati;
• capelli ricci e ruvidi, sopracciglia rade.

Nei neonati possono comparire mani e piedi gonfi, che si normalizzano nei primi mesi. Con l'età i tratti in genere si attenuano: nell'adulto sono molto meno evidenti che nelle fotografie dell'infanzia, e spesso il solo aspetto non basta più a far sospettare la diagnosi.

Il cuore, la cosa più sorvegliata

La maggior parte delle persone con questa sindrome ha una malformazione cardiaca, ed è quella a stabilire quanto sia seria la situazione. Quasi sempre si tratta di una di queste tre.

• Restringimento della valvola polmonare. La valvola attraverso cui il sangue esce dal cuore verso i polmoni non si apre del tutto e il ventricolo destro lavora sotto sforzo. In questa sindrome i lembi valvolari sono spesso ispessiti e poco mobili, non semplicemente fusi, perciò la dilatazione con palloncino tramite catetere funziona peggio che in un restringimento comune e una parte delle persone necessita di intervento chirurgico.
• Ispessimento del muscolo cardiaco. La parete del ventricolo diventa troppo spessa e ostacola sia il riempimento sia l'espulsione del sangue. Può comparire nei primi mesi di vita o manifestarsi più tardi, perciò il controllo non si interrompe nemmeno in età adulta.
• Comunicazione fra gli atri. Se piccola a volte si chiude da sola; se ampia sovraccarica le sezioni destre del cuore e i vasi polmonari e va chiusa.

Appena posta la diagnosi si eseguono un ecocardiogramma e un elettrocardiogramma: in questa sindrome il tracciato mostra alterazioni piuttosto caratteristiche che di per sé orientano già verso di essa. Poi gli esami si ripetono con la cadenza che il medico stabilisce in base alla malformazione specifica, e non si abbandonano quando il bambino cresce. Un'altra conseguenza pratica: con una malformazione cardiaca conviene tenere in ordine denti e gengive e informare il dentista della diagnosi, perché attraverso denti malati l'infezione può raggiungere le valvole.

Crescita e pubertà

I bambini nascono di lunghezza normale. Lo scarto rispetto ai coetanei diventa evidente verso i due anni: il bambino cresce, ma più lentamente, e scende progressivamente sotto la propria curva. In parte pesano le difficoltà di alimentazione del primo anno, in parte le caratteristiche di quella stessa catena cellulare, che rendono l'organismo meno sensibile al proprio ormone della crescita.

La pubertà di solito arriva con un paio d'anni di ritardo, e lo scatto di crescita che l'accompagna risulta più debole del consueto o non si verifica affatto. Senza trattamento la statura media degli uomini adulti con questa sindrome è intorno ai 162 cm e quella delle donne intorno ai 153 cm, ma la variabilità è ampia e molte persone raggiungono un'altezza nella norma.

Se la crescita è davvero insufficiente si valuta il trattamento con ormone della crescita per via iniettiva. Di norma si comincia in età prescolare e si prosegue finché la crescita non si conclude; il risultato finale si vede, ma i centimetri guadagnati non sono illimitati. Una condizione è irrinunciabile: il cuore va controllato durante tutto il trattamento, soprattutto se il muscolo cardiaco è ispessito. La decisione la prende l'endocrinologo insieme al cardiologo, e le regole di prescrizione cambiano da Paese a Paese.

Il sangue: coagulazione e midollo

Coagulazione. Fra un terzo e la metà delle persone con la sindrome coagula peggio del normale: manca uno dei fattori della coagulazione oppure le piastrine non funzionano bene. Nella vita quotidiana si traduce in lividi facili, epistassi lunghe e mestruazioni abbondanti, ma quello che conta davvero è un'altra cosa: segnalarlo prima di qualunque intervento, di un'estrazione dentaria, del parto e prima che venga prescritto un farmaco. Gli antidolorifici antinfiammatori non steroidei, ibuprofene compreso, e a maggior ragione l'aspirina, ostacolano ulteriormente le piastrine; perciò, con una tendenza al sanguinamento, non si prendono dall'armadietto «per sicurezza» ma si concordano con il medico. Ai bambini e agli adolescenti l'aspirina non si somministra.

Sangue e midollo. Alcuni lattanti presentano nel primo anno un eccesso transitorio di globuli bianchi immaturi che si risolve da sé, ma richiede la sorveglianza dell'ematologo. Il rischio di leucemia in questa sindrome è leggermente superiore alla media, perciò l'emocromo rientra nei controlli programmati.

Che altro può essere coinvolto

Sistema linfatico. Sono possibili gonfiore di piedi e gambe e raccolta di linfa attorno ai polmoni, che si manifesta con affanno. Nel feto a volte si vede già all'ecografia.

Alimentazione nei primi mesi. Suzione debole, rigurgiti e scarso aumento di peso sono spesso il primo problema. Di solito si risolve entro uno o due anni; nei casi gravi si ricorre per qualche mese a un sondino.

Tono muscolare e motricità. Il tono è spesso ridotto, perciò il bambino sta seduto e cammina più tardi; il lavoro con il fisioterapista recupera il ritardo.

Occhi e udito. Strabismo, ipermetropia e astigmatismo, occhio pigro; sul versante dell'orecchio, otiti ripetute e talvolta un calo uditivo stabile. Entrambi si controllano presto, perché da essi dipendono linguaggio e apprendimento.

Testicoli e fertilità. In molti bambini uno o entrambi i testicoli non scendono nello scroto. Negli uomini adulti la fertilità può essere ridotta; nelle donne di norma non è compromessa.

Reni. Di tanto in tanto si riscontrano particolarità anatomiche — un solo rene, per esempio, o una dilatazione della pelvi renale — individuate con l'ecografia.

Apprendimento. L'intelligenza rientra nella norma nella maggior parte dei casi, pur essendo in media un po' inferiore a quella dei coetanei. Una minoranza ha difficoltà di apprendimento, in genere lievi; più spesso a ostacolare sono i problemi di attenzione, di linguaggio e di riconoscimento delle emozioni.

Si distingue a parte una variante con numerose macchie bruno scure sulla pelle, calo dell'udito e ispessimento del muscolo cardiaco: un tempo si chiamava sindrome LEOPARD, oggi è considerata la stessa sindrome di Noonan con lentiggini multiple.

Come si arriva alla diagnosi

Il medico compone prima il quadro: tratti del viso, statura sulla curva, soffio cardiaco, testicoli non discesi, gonfiori, storia familiare. Con i soli tratti esterni non si formula la diagnosi: volti simili si vedono in altre condizioni e anche per semplice somiglianza con i genitori.

A confermare è l'esame genetico del sangue, un pannello che verifica in una sola volta tutti i geni noti di questo gruppo. Il suo limite va compreso: in circa un caso su cinque l'alterazione non si trova in nessuno dei geni conosciuti, e questo non annulla la diagnosi. Se il quadro clinico è convincente, il medico segue la persona come affetta da sindrome di Noonan anche con un esame negativo.

Una volta confermata, si prescrivono accertamenti per capirne l'estensione: ecocardiogramma ed elettrocardiogramma, esami della coagulazione, ecografia dei reni, visita oculistica, esame dell'udito, valutazione dello sviluppo e del rendimento scolastico. Alcuni di essi vengono poi ripetuti a intervalli regolari.

In gravidanza l'esame viene proposto se il gene alterato è già noto in famiglia oppure se l'ecografia mostra reperti che destano preoccupazione: aumento della translucenza nucale, liquido attorno ai polmoni o sotto la pelle, eccesso di liquido amniotico. Il campione si ottiene con il prelievo dei villi coriali o con l'amniocentesi; il rischio di perdere la gravidanza con queste procedure è basso, le stime attuali parlano di frazioni di un punto percentuale, e la cifra esatta per la vostra situazione ve la darà il medico. Il risultato si discute con il genetista, che spiega che cosa è stato trovato e che cosa ne consegue.

Quando serve aiuto subito

Chiamate l'ambulanza (in Spagna, Italia, Portogallo, Polonia e Ucraina il numero è 112) se un bambino o un adulto con la sindrome presenta:

• colorito bluastro o grigiastro della pelle, delle labbra o della lingua; sulla pelle scura si coglie meglio su palmi e piante;
• respiro faticoso e rapido, rientramenti degli spazi fra le costole, lamento nel lattante;
• svenimento o perdita di coscienza, soprattutto sotto sforzo;
• dolore al petto o palpitazioni intense durante uno sforzo fisico;
• un sanguinamento che non si arresta in venti minuti, o un'emorragia abbondante dopo un trauma, un'estrazione dentaria, un intervento.

Il medico va invece consultato in giornata, senza ambulanza, se il lattante suda e fatica a respirare mentre mangia, si stanca e stacca dal seno, ha smesso di aumentare di peso o appare spento; se il bambino ha cominciato ad avere affanno con sforzi che prima tollerava; se compaiono lividi senza urti o le emorragie durano più del solito.

Come si segue e che cosa aiuta

Non esiste un trattamento unico della sindrome: non si cura il gene ma i singoli problemi, e se ne occupano medici diversi, perciò qualcuno deve tenere il quadro d'insieme, di norma il pediatra o il medico di famiglia. A lui fanno capo il cardiologo, l'endocrinologo, l'ematologo, l'oculista, l'otorinolaringoiatra, il logopedista e, se serve, il chirurgo.

Che cosa si faccia dipende dal reperto. I testicoli non discesi si operano in genere in età precoce, perché così sono maggiori le probabilità di conservare la fertilità. Di alimentazione e linguaggio si occupa il logopedista, della motricità il fisioterapista. Con difficoltà di apprendimento la maggior parte dei bambini frequenta la scuola comune, ma ha bisogno di un piano di sostegno scritto: tempi più lunghi, aiuto con il linguaggio, attenzione a udito e vista in classe.

Con gli anni serve di solito meno assistenza: i tratti si attenuano, l'alimentazione si regolarizza, una parte dei problemi si risolve una volta per tutte. Quasi tutti i bambini raggiungono l'età adulta e vivono in autonomia. Una cosa sola resta costante, il controllo del cuore, e non conviene abbandonarlo quando la persona smette di essere un paziente pediatrico.

Consulto online

Il consulto a distanza è comodo quando la diagnosi c'è già ma restano molte domande intorno. Il medico esaminerà con voi referti e risultato genetico in parole semplici, aiuterà a costruire un calendario di controlli — che cosa verificare e con quale frequenza —, spiegherà di che cosa avvertire il dentista e il chirurgo e indicherà a quale specialista rivolgersi per il disturbo attuale, in modo da non girare a vuoto. È utile anche per i genitori che appena cominciano a sospettare qualcosa nel figlio: il medico dirà se convenga rivolgersi al genetista e quali esami portare alla prima visita.

Ciò che il consulto a distanza non sostituisce: la visita, l'ecocardiogramma, gli esami del sangue e il test genetico stesso. E davanti ai segnali elencati nella sezione sull'aiuto immediato non si scrive al medico in chat: si chiama l'ambulanza.

Questo materiale ha finalità informativa e non sostituisce il consulto medico.