LEVOSIMENDAN WAYMADE

3. FORMA FARMACEUTICA

Concentrato per soluzione per infusione.
Il concentrato è una soluzione trasparente di colore giallo o arancio da diluire prima della
somministrazione.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Levosimendan Waymade è indicato nel trattamento a breve termine dello scompenso cardiaco cronico
severo, in fase di instabilità acuta ( severe chronic heart failure, ADHF) e laddove la terapia
convenzionale non sia sufficiente e in casi dove il supporto di un farmaco inotropo sia considerato
appropriato (vedere paragrafo 5.1).
Levosimendan Waymade è indicato negli adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Levosimendan Waymade è solo per uso ospedaliero. Deve essere somministrato in ambiente
ospedaliero dove siano disponibili adeguate apparecchiature di monitoraggio ed esperienza nell’uso di
agenti inotropi.
Posologia
La dose e la durata della terapia vanno individualizzate a seconda delle condizioni cliniche del
paziente e della risposta al farmaco.
Il trattamento deve iniziare con un’infusione in bolo di 6 - 12 mcg/kg somministrati nell’arco di 10
minuti, seguiti da un’infusione continua di 0,1 mcg/kg/min (vedere paragrafo 5.1). L’infusione in bolo
più bassa (6 microgrammi/kg) è raccomandata per pazienti che all’inizio dell’infusione sono in
trattamento concomitante con vasodilatatori o con inotropi per via endovenosa o con entrambi.
Infusioni in bolo più elevate, entro questo range, produrranno una risposta emodinamica maggiore ma
possono essere associate a un aumento transitorio dell’incidenza di reazioni avverse. La risposta del
paziente va valutata durante l’infusione in bolo o entro 30, 60 minuti da un aggiustamento del
dosaggio e in base alla risposta clinica. Se questa appare eccessiva (ipotensione, tachicardia), la
velocità di infusione può essere diminuita fino a 0,05 mcg/kg/min. o interrotta (vedere paragrafo 4.4).
Se la dose iniziale viene tollerata e si richiede un aumento dell’effetto emodinamico si può aumentare
la velocità di infusione a 0,2 mcg/kg/min.
La durata dell’infusione raccomandata nei pazienti con scompenso cardiaco cronico severo in fase di
instabilità acuta è di 24 ore. Non sono stati osservati fenomeni di tolleranza o di rimbalzo dopo
l’interruzione dell’infusione con levosimendan. Gli effetti emodinamici del farmaco persistono per
almeno 24 ore e possono essere notati fino a 9 giorni dopo l’interruzione di un’infusione di 24 ore
(vedere paragrafo 4.4).
L’esperienza su somministrazioni ripetute di levosimendan è limitata. L’esperienza sull’uso
concomitante di agenti vasoattivi, inclusi agenti inotropi (eccetto la digossina) è limitata. Nel
programma REVIVE, è stata somministrata un’infusione in bolo minore (6 microgrammi/kg) con una
infusione di base concomitante di agenti vasoattivi (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1).

Monitoraggio del trattamento
In linea con la pratica medica attuale, durante il trattamento, si devono monitorare l’ECG, la pressione
arteriosa e la frequenza cardiaca e va misurata la produzione di urina. Si raccomanda il monitoraggio
di questi parametri per almeno 3 giorni dopo la fine dell’infusione o fino a quando il paziente sia
clinicamente stabile (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda un monitoraggio per almeno 5 giorni in
pazienti con compromissione epatica o renale da lieve a moderata.

Anziani
Non sono necessari aggiustamenti posologici nei pazienti anziani.

Compromissione renale
Levosimendan Waymade deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione renale da lieve
a moderata. Levosimendan Waymade non deve essere usato in pazienti con compromissione renale
severa (clearance della creatinina <30 mL/minuto) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica
Levosimendan Waymade va usato con cautela in pazienti con compromissione epatica da lieve a
moderata sebbene in questi pazienti non appaia essere necessario alcun aggiustamento posologico.
Levosimendan Waymade non deve essere somministrato in pazienti con compromissione epatica
severa (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica
Levosimendan Waymade non deve essere somministrato nei bambini e adolescenti al di sotto dei 18
anni di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Modo di somministrazione
Levosimendan Waymade deve essere diluito prima della somministrazione (vedere paragrafo 6.6).
L’infusione è solo per uso endovenoso e può essere somministrata sia per via periferica che centrale.
La tabella seguente fornisce dati dettagliati, relativamente alla velocità di infusione sia per le dosi in
bolo che per quelle di mantenimento di una preparazione da 0,05 mg/mL di Levosimendan Waymade
per infusione:

La tabella successiva fornisce dati dettagliati, sulla velocità di infusione sia per la dose in bolo che per
quella di mantenimento di una preparazione di 0,025 mg/mL di Levosimendan Waymade per
infusione:

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al levosimendan o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Severa ipotensione e tachicardia (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Significative ostruzioni meccaniche
ventricolari che alterano il riempimento o l’eiezione o entrambe. Compromissione renale severa
(clearance della creatinina <30 mL/minuto) e compromissione epatica severa. Anamnesi di torsione di
punta.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Come effetto emodinamico iniziale si può verificare una diminuzione della pressione arteriosa sia
sistolica che diastolica perciò levosimendan deve essere usato con cautela in pazienti con valori basali
di pressione arteriosa sistolica e diastolica bassi oppure in coloro i quali sono a rischio di episodi
ipotensivi. Per questi pazienti sono raccomandati regimi posologici più conservativi. Il medico deve
adattare la posologia e la durata della terapia alla condizione e alla risposta del paziente (vedere
paragrafi 4.2, 4.5 e 5.1).
Prima della somministrazione per infusione di levosimendan deve essere corretta l’ipovolemia severa.
Se si riscontrano eccessive variazioni della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca, occorre
diminuire la velocità di infusione o interrompere l’infusione stessa.
La durata esatta di tutti gli effetti emodinamici non è stata determinata, tuttavia gli effetti emodinamici
durano generalmente per 7-10 giorni. Ciò è dovuto in parte alla presenza di metaboliti attivi che
raggiungono le loro concentrazioni plasmatiche massime circa 48 ore dopo il termine dell’infusione.
Si raccomanda un monitoraggio non invasivo per almeno 4-5 giorni dopo la fine dell’infusione. Si
raccomanda di proseguire il monitoraggio fino a quando la riduzione della pressione arteriosa non ha
raggiunto il suo massimo e non inizia a salire nuovamente, e tale monitoraggio può durare più di 5
giorni qualora ci sia qualsiasi segno di continua diminuzione di pressione arteriosa, ma può essere più

corto di 5 giorni se il paziente è clinicamente stabile. Può essere necessario un periodo di
monitoraggio esteso in pazienti con compromissione epatica o renale da lieve a moderata.
Levosimendan Waymade deve essere somministrato con cautela in pazienti con compromissione
renale da lieve a moderata. Sono disponibili dati limitati relativamente all’eliminazione dei metaboliti
attivi in pazienti con funzionalità renale compromessa. La funzionalità renale compromessa può
condurre ad un aumento della concentrazione dei metaboliti attivi, che può causare un effetto
emodinamico più pronunciato e prolungato (vedere paragrafo 5.2).
Levosimendan Waymade deve essere somministrato con cautela in pazienti con compromissione
epatica da lieve a moderata. Un’alterata funzionalità epatica può condurre ad una esposizione più
prolungata ai metaboliti attivi, che può causare un effetto emodinamico più pronunciato e prolungato
(vedere paragrafo 5.2). L’infusione di Levosimendan Waymade può determinare una diminuzione
delle concentrazioni sieriche di potassio. Dunque l’ipopotassiemia deve essere corretta prima della
somministrazione di Levosimendan Waymade e la potassiemia va monitorata durante la terapia. Come
con gli altri farmaci per l’insufficienza cardiaca, le infusioni di Levosimendan Waymade possono
essere associate a diminuzioni dei livelli di emoglobina ed ematocrito e si deve esercitare cautela nei
pazienti con ischemia cardiovascolare e anemia concomitante.
L’infusione di Levosimendan Waymade deve essere effettuata con cautela nei pazienti con tachicardia,
fibrillazione atriale con rapida risposta ventricolare o con aritmie potenzialmente fatali.
L’esperienza sulla somministrazione ripetuta di levosimendan è limitata. L’esperienza sulla
somministrazione concomitante di agenti vasoattivi, inclusi agenti inotropi (eccetto la digossina) è
limitata. Si deve valutare per ogni singolo paziente il beneficio ed il rischio.
Levosimendan Waymade deve essere somministrato con cautela e sotto stretto monitoraggio
elettrocardiografico nei pazienti con ischemia coronarica in corso, o lunghi intervalli QTc
indipendentemente dalla causa, e quando somministrato in concomitanza con farmaci che prolungano
l’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.9).
Non è stato studiato l’utilizzo di levosimendan nello shock cardiogeno. Non sono disponibili
informazioni sull’uso del levosimendan nelle patologie seguenti: cardiomiopatia restrittiva,
cardiomiopatia ipertrofica, grave insufficienza della valvola mitralica, rottura miocardica,
tamponamento cardiaco e infarto ventricolare destro.
Levosimendan Waymade non deve essere somministrato ai bambini in quanto l’esperienza dell’uso del
levosimendan in bambini ed adolescenti al di sotto dei 18 anni è molto limitata (vedere paragrafo 5.2).
Sono disponibili esperienze limitate sull’uso del levosimendan in caso di grave insufficienza cardiaca
in pazienti in attesa di trapianto cardiaco.
Questo medicinale contiene 3.925 mg di alcol (etanolo anidro) in ogni flaconcino da 5 mL che
equivale a circa il 98% del volume. La quantità di alcol in un flaconcino da 5 mL di questo medicinale
è equivalente a 99,2 mL di birra o 41,3 mL di vino.
Nocivo per chi soffre di alcolismo.
Da tenere in considerazione in donne in gravidanza o in allattamento, bambini e gruppi di pazienti ad
alto rischio come i pazienti con malattie del fegato o epilessia. La quantità di alcol presente in questo
medicinale può alterare gli effetti di altri medicinali.
Poiché questo medicinale viene solitamente somministrato lentamente nell'arco delle 24 ore, gli effetti
dell'alcol possono essere ridotti.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Come da corrente pratica medica, levosimendan deve essere usato con cautela quando somministrato
con altri medicinali vasoattivi per via endovenosa in quanto aumenta il rischio potenziale di
ipotensione (vedere paragrafo 4.4).
Non si sono verificate interazioni farmacocinetiche in pazienti trattati con un’infusione di digossina e
levosimendan. L’infusione di Levosimendan Waymade può essere effettuata in pazienti sottoposti a
trattamento con betabloccanti senza che si verifichi una perdita di efficacia. La somministrazione in
concomitanza di isosorbide mononitrato e levosimendan in volontari sani ha dato luogo a un
potenziamento significativo della risposta dell’ipotensione ortostatica.
Il levosimendan ha dimostrato di essere un inibitore del CYP2C8 in vitro e, pertanto, non si può
escludere che levosimendan possa aumentare l’esposizione a farmaci somministrati in concomitanza
che sono principalmente metabolizzati dal CYP2C8. Pertanto, quando possibile, la co-
somministrazione di levosimendan con substrati sensibili al CYP2C8 come loperamide, pioglitazone,
repaglinide ed enzalutamide deve essere evitata.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza
Non c’è esperienza sull’uso di levosimendan nelle donne in gravidanza.
Gli studi sugli animali hanno rivelato effetti tossici sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Di
conseguenza, il levosimendan va usato in gravidanza solo nel caso in cui i benefici potenziali per la
gestante superino i rischi per il feto.
Allattamento
Le informazioni derivanti dall’utilizzo post-marketing nelle donne che allattano indicano che i
metaboliti attivi del levosimendan OR-1896 e OR-1855 vengono escreti nel latte materno e sono stati
rilevati nel latte per almeno 14 giorni dopo l'inizio dell'infusione di levosimendan di 24-h. Le donne
che ricevono levosimendan non devono allattare al seno al fine di evitare potenziali eventi avversi
cardiovascolari nel neonato.
Fertilità
Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti tossici sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non applicabile.

4.8 Effetti indesiderati

Durante studi clinici, controllati versus placebo, sull’ADHF (programma REVIVE), il 53% dei
pazienti ha riportato reazioni avverse, le più frequenti delle quali sono state tachicardia ventricolare,
ipotensione e cefalea.
Durante uno studio clinico condotto sull’ADHF (SURVIVE), controllato con dobutamina, il 18% dei
pazienti ha riportato reazioni avverse, le più frequenti delle quali sono state tachicardia ventricolare,
fibrillazione atriale, ipotensione, extrasistole ventricolari, tachicardia e cefalea.
La tabella seguente descrive le reazioni avverse osservate nell’1% o più dei pazienti durante gli studi
clinici REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 e 3001024. Nel caso in cui, in
un singolo studio, un particolare evento si sia verificato con un’incidenza superiore rispetto a quanto
osservato attraverso gli altri studi, la tabella riporta l’incidenza più alta.
Gli eventi considerati come almeno potenzialmente correlati a levosimendan sono riportati per classe
di organi e frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune ( ≥ 1/10), comune ( ≥
1/100, < 1/10).
Riassunto delle Reazioni avverse
Studio clinico SURVIVE, Programma REVIVE e combinazione degli studi clinici
LIDO/RUSSLAN/300105/3001024

Reazioni Avverse post-marketing
Durante l’esperienza post-marketing, è stata riportata fibrillazione ventricolare in pazienti in
trattamento con levosimendan.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-
avverse.

4.9 Sovradosaggio

Dosi eccessive di Levosimendan Waymade infusione possono causare ipotensione e tachicardia. In
studi clinici con levosimendan l’ipotensione è stata trattata con successo mediante l’uso di sostanze
vasopressorie (per es. dopamina in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o noradrenalina in
pazienti sottoposti a cardiochirurgia). La diminuzione eccessiva della pressione di riempimento
cardiaco può limitare la risposta al Levosimendan Waymade e può essere trattata con liquidi per via
parenterale. Dosi elevate (uguali o superiori a 0,4 mcg/kg/min) e infusioni con una durata superiore
alle 24 ore aumentano la frequenza cardiaca e sono talvolta associate al prolungamento dell’intervallo
QTc. In caso di un sovradosaggio di Levosimendan Waymade, si devono effettuare: un monitoraggio
ECG continuo, ripetute determinazioni degli elettroliti sierici e un monitoraggio emodinamico
invasivo. Il sovradosaggio di levosimendan induce l’aumento di concentrazioni plasmatiche del
metabolita attivo che può comportare un potenziamento e prolungamento dell’effetto sulla frequenza
cardiaca richiedendo una corrispondente estensione del periodo di osservazione.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri stimolanti cardiaci (calcio sensibilizzatori), codice ATC: C01CX08
Effetti farmacodinamici
Il levosimendan rafforza la sensibilità al calcio delle proteine contrattili legandosi alla troponina

cardiaca C in modo calcio-dipendente. Il levosimendan aumenta la forza di contrazione ma non altera
il rilassamento ventricolare. Inoltre, il levosimendan apre i canali del potassio ATP-dipendenti nel
muscolo vascolare liscio, inducendo così la vasodilatazione dei vasi di resistenza delle arterie
sistemiche e coronariche e dei vasi di capacità venosa sistemica. Il levosimendan è un inibitore
selettivo della fosfodiesterasi III in vitro. Non è chiara la rilevanza di questa caratteristica a
concentrazioni terapeutiche. In pazienti con insufficienza cardiaca, l’azione positiva inotropa e quella
vasodilatatoria del levosimendan danno luogo a una maggiore forza contrattile, e a una riduzione sia
del pre-carico che del post-carico, senza incidere negativamente sulla funzione diastolica. Il
levosimendan ha dimostrato di attivare il miocardio dopo PTCA o trombolisi.
Studi di emodinamica condotti su volontari sani e su pazienti con insufficienza cardiaca stabile e
instabile hanno mostrato un effetto dose-dipendente del levosimendan somministrato per via
endovenosa come infusione in bolo (da 3 microgrammi/kg a 24 microgrammi/kg) e come infusione
continua (da 0,05 a 0,2 microgrammi/kg al minuto). Rispetto al placebo, levosimendan ha aumentato
la gittata cardiaca, la gittata ventricolare sinistra, la frazione di eiezione e la frequenza cardiaca, e ha
ridotto la pressione arteriosa sistolica, diastolica, la pressione polmonare intravascolare, la pressione
dell’atrio destro e le resistenze vascolari periferiche.
Il levosimendan aumenta il flusso sanguigno coronarico in pazienti sottoposti a intervento di chirurgia
coronarica e migliora la perfusione miocardica in pazienti con insufficienza cardiaca. Tali benefici
vengono raggiunti senza un aumento significativo nel consumo miocardico di ossigeno. Il trattamento
con il levosimendan infusione produce diminuzioni significative dei livelli di endotelina-1 in pazienti
con insufficienza cardiaca congestizia. Esso non aumenta i livelli plasmatici di catecolamine alla
velocità di infusione consigliata.

Studi clinici in pazienti con insufficienza cardiaca acuta
Levosimendan è stato valutato attraverso studi clinici che hanno coinvolto 2 800 pazienti affetti da
insufficienza cardiaca. L’efficacia e la sicurezza del levosimendan nel trattamento della ADHF sono
state valutate nei seguenti studi clinici multi-nazionali, randomizzati in doppio cieco:
Programma REVIVE

REVIVE I
Durante uno studio pilota, in doppio cieco, controllato con placebo, in 100 pazienti affetti da ADHF, a
cui è stata somministrata un’infusione di 24 ore di levosimendan, è stata osservata un beneficio nei
pazienti trattati con levosimendan misurato in base all’endpoint clinico composito rispetto al placebo
più la terapia standard.

REVIVE II
Uno studio pivotalin doppio cieco, controllato verso placebo, condotto su 600 pazienti a cui è stata
somministrata un’infusione in bolo in 10 minuti di 6-12 microgrammi/kg seguita da una titolazione
graduale, specificata nel protocollo, di levosimendan fino a 0,05-0,2 microgrammi/kg/minuto per un
massimo di 24 ore ha fornito un beneficio allo stato clinico di pazienti affetti da ADHF che rimangono
in stato dispnoico nonostante una terapia diuretica per via endovenosa.
Il programma clinico REVIVE è stato disegnato per confrontare l’efficacia del levosimendan più la
terapia standard al placebo più la terapia standard nel trattamento dell’ADHF.
I criteri di inclusione prevedevano pazienti ospedalizzati per ADHF, frazione di eiezione ventricolare
sinistra minore o uguale al 35% entro i 12 mesi precedenti, e dispnea a riposo. Sono state ammesse
tutte le terapie di base, ad eccezione del milrinone assunto per via endovenosa. I criteri di esclusione
prevedevano ostruzione grave delle porzioni di efflusso ventricolare, shock cardiogeno, una pressione
arteriosa sistolica ≤ 90 mmHg o una frequenza cardiaca ≥ 120 battiti al minuto (persistente per almeno
cinque minuti), oppure necessità di ventilazione meccanica.
I risultati dell’endpoint primario hanno dimostrato che una maggiore proporzione di pazienti è stata
classificata come migliorata mentre una minore proporzione di pazienti è stata considerata come
peggiorata (p=0,015) secondo quanto misurato da un endpoint clinico composito che riflette i benefici
riconosciuti dello stato clinico in tre valutazioni temporali: a sei ore, a ventiquattrore e a cinque giorni.
Il peptide natriuretico di tipo B si è ridotto in modo significativo rispetto al placebo e alla terapia
standard dopo 24 ore e durante 5 giorni (p=0,001).
Dopo 90 giorni, il gruppo in trattamento con levosimendan ha mostrato un tasso di mortalità
leggermente superiore, sebbene non statisticamente significativo, rispetto al gruppo di controllo (15%
vs 12%). Analisi a posteriori hanno identificato una pressione arteriosa sistolica basale < 100 mmHg o
una pressione arteriosa diastolica basale < 60 mmHg come fattori che aumentano il rischio di
mortalità.
SURVIVE
Uno studio multicentrico, in doppio cieco, double dummy, e a gruppi paralleli che ha confrontato
levosimendan con dobutamina ha valutato il tasso di mortalità, dopo 180 giorni, in 1 327 pazienti
affetti da ADHF che necessitavano di una terapia aggiuntiva dopo una inadeguata risposta al
trattamento con diuretici o con vasodilatatori per via endovenosa. La popolazione di pazienti
erageneralmente simile a quella dei pazienti arruolati nello studio REVIVE II, tuttavia sono stati
inclusi pazienti senza un’anamnesi remota di insufficienza cardiaca (e.g. infarto miocardico acuto),
come anche pazienti che richiedevano ventilazione meccanica. Approssimativamente il 90% dei
pazienti è stato arruolato nello studio in quanto presentava dispnea a riposo.
I risultati dello studio SURVIVE non hanno dimostrato una differenza statisticamente significativa tra
il levosimendan e la dobutamina nella mortalità per tutte le cause a 180 giorni, (Hazard
ratio=0,91(95% CI [0,74, 1,13] con un valore p pari a 0,401) tuttavia, c’è stato un vantaggio numerico
nella mortalità al quinto giorno per il levosimendan (4% levosimendan vs 6% dobutamina). Questo
vantaggio si è mantenuto per un periodo di 31 giorni (12% levosimendan vs.14% dobutamina) ed è
stato più rilevante in quegli individui che avevano ricevuto una terapia di base con beta-bloccanti. In
entrambi i gruppi di trattamento, in pazienti con una pressione arteriosa basale bassa si è verificato un
più alto tasso di mortalità rispetto a quello osservato nei pazienti con una pressione arteriosa basale
superiore.
LIDO
Levosimendan ha prodotto aumenti dipendenti dalla dose della gittata cardiaca e della gittata
ventricolare sistolica e diminuzioni dipendenti dalla dose nella pressione polmonare intravascolare,
della pressione arteriosa media e della resistenza totale periferica.
In uno studio multicentrico in doppio cieco, 203 pazienti con insufficienza cardiaca e una gittata molto
bassa (frazione di eiezione≤0,35, indice cardiaco <2,5 l/min/m , pressione polmonare intravascolare
(PCWP) >15 mmHg), e con la necessità di supporto inotropo, hanno ricevuto levosimendan (dose di
attacco 24 mcg/kg per 10 minuti seguita da un’infusione continua di 0,1-0,2 mcg/kg/minuto) o
dobutamina (5-10 mcg/kg/minuto) per 24 ore. L’eziologia dell’insufficienza cardiaca è stata ischemica
nel 47% dei pazienti; il 45% ha avuto cardiomiopatia idiopatica dilatativa. Il 76% dei pazienti ha avuto
dispnea a riposo. Fra i principali criteri di esclusione si segnalano pressione sanguigna sistolica
inferiore a 90 mmHg e frequenza cardiaca superiore a 120 battiti per minuto. Gli endpoints primari
sono stati un aumento della gittata cardiaca ≥ 30% ed una contemporanea diminuzione della pressione
polmonare intravascolare ( pulmonary capillary wedge pressure, PCWP) ≥ 25% a 24 ore. Questo è
stato raggiunto nel 28% dei pazienti trattati con levosimendan in confronto al 15% dopo trattamento
con dobutamina (p=0,025). Il 68% dei pazienti sintomatici ha avuto un miglioramento dei segni di
dispnea dopo trattamento con levosimendan, in confronto al 59% dopo trattamento con dobutamina. Il
miglioramento dei segni di stanchezza o si è osservato pari al 63% e al 47%, rispettivamente dopo
trattamento con levosimendan e dobutamina. La mortalità al 31° giorno per qualsiasi causa è stata del
7,8% nei pazienti trattati con levosimendan e del 17% nei trattati con dobutamina.
RUSSLAN
In uno studio multicentrico successivo, anch’esso in doppio cieco, condotto principalmente per la
valutazione della sicurezza, 504 pazienti con scompenso cardiaco in fase di instabilità acuta in seguito
a infarto miocardico acuto, e per i quali era necessario un supporto inotropo, sono stati trattati con
levosimendan e placebo per 6 ore. Non ci sono state differenze significative dell’incidenza di
ipotensione e ischemia fra i gruppi di trattamento.
In un’analisi retrospettiva degli studi LIDO e RUSSLAN, non si sono osservati eventi avversi sulla
sopravvivenza fino ad un periodo di 6 mesi.

Studi clinici in cardiochirurgia
Di seguito sono riportati due dei più ampi studi controllati verso placebo.
LEVO CTS
In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo su 882 pazienti sottoposti a cardiochirurgia,
levosimendan (0,2 µg/kg/min per 60 min, seguito da 0,1 µg/kg/min per 23 h) è stato somministrato
all'induzione dell'anestesia nei pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra preoperatoria
inferiore o uguale a 35%. Lo studio non è riuscito a soddisfare gli endpoint primari compositi.
L'endpoint primario a quattro componenti (morte fino al giorno 30, terapia sostitutiva renale fino al
giorno 30, infarto miocardico perioperatorio fino al giorno 5 o utilizzo di un dispositivo meccanico di
assistenza cardiaca fino al giorno 5) si è verificato nel 24,5% dei pazienti del gruppo levosimendan e
nel 24,5% dei pazienti del gruppo placebo (OR aggiustato, 1,00; 99% CI, 0,66-1,54). L'endpoint
primario a due componenti (morte fino al giorno 30 o utilizzo di un dispositivo meccanico di
assistenza cardiaca fino al giorno 5) si è verificato nel 13,1% dei pazienti del gruppo levosimendan e
nell'11,4% dei pazienti del gruppo placebo (odds ratio aggiustato, 1,18; CI 96%, 0,76-1,82). Al giorno
90 si sono verificati decessi nel 4,7% di pazienti del gruppo levosimendan e nel 7,1% dei pazienti del
gruppo placebo (tasso di sopravvivenza, 0,64; CI 95%, 0,37-1,13).
E’ stata rilevata ipotensione nel 36% dei pazienti nel gruppo levosimendan e nel 33% dei pazienti nel
gruppo placebo. E’ stata rilevata fibrillazione atriale nel 38% dei pazienti nel gruppo levosimendan e
nel 33% dei pazienti nel gruppo placebo.
LICORN
In uno studio clinico indipendente in doppio cieco, multicentrico, randomizzato, controllato con
placebo, comprendente 336 pazienti adulti con LVEF ≤40% programmati per essere sottoposti a
bypass coronarico (con o senza intervento valvolare), l'infusione di levosimendan 0,1 μg/kg/min,
senza una dose di carico, è stata somministrata per 24 ore dopo l'induzione dell'anestesia. L'outcome
primario era un composito che prendeva in considerazione la persistenza dell’infusione delle
catecolammine oltre le 48 ore, la necessità di dispositivi di assistenza meccanica circolatoria nel
periodo postoperatorio o la necessità di una terapia sostitutiva renale. L'endpoint primario si è
verificato nel 52% dei pazienti trattati con levosimendan e nel 61% dei pazienti trattati con placebo
(differenza di rischio assoluto, −7%; IC 95%, −17% a 3%). La riduzione del 10% del rischio stimata
era principalmente correlata alla necessità di infusione di catecolamine a 48 ore. La mortalità al giorno
180 è stata dell’8% nel gruppo levosimendan e del 10% nel gruppo placebo. E’ stata rilevata
ipotensione nel 57% dei pazienti nel gruppo levosimendan e nel 48% dei pazienti del gruppo placebo.
È stata rilevata fibrillazione atriale nel 50% dei pazienti nel gruppo levosimendan e nel 40% dei
pazienti nel gruppo placebo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Generali
La farmacocinetica del levosimendan è lineare alla dose terapeutica compresa tra 0,05-0,2
mcg/kg/minuto.
Distribuzione
Il volume di distribuzione del levosimendan (Vss) è circa 0,2 l/kg. Il levosimendan si lega per il 97-
98% alle proteine del plasma, principalmente all’albumina. Nei pazienti, il valore medio del legame
alle proteine del plasma dei metaboliti OR-1855 e OR-1896 è rispettivamente pari a 39% e 42%.
Biotrasformazione
Il levosimendan è completamente metabolizzato e solo quantità trascurabili del farmaco immodificato
sono escrete nelle urine e nelle feci. Il levosimendan è metabolizzato primariamente per coniugazione
a cisteinilglicina ciclica o N-acetilata e cisteina coniugata. Il 5% circa della dose è metabolizzato
nell’intestino attraverso la riduzione in aminofenilpiridazinone (OR-1855), che dopo il riassorbimento
è metabolizzato dall’N- acetiltransferasi nel metabolita attivo OR-1896. Il livello di acetilazione è
determinato geneticamente. Negli acetilatori rapidi, le concentrazioni del metabolita OR-1896 sono
leggermente più alte che negli acetilatori lenti. Tuttavia, questo non ha implicazioni per l’effetto
clinico emodinamico alle dosi raccomandate.
A seguito della somministrazione del levosimendan, gli unici metaboliti rivelati in modo significativo
nella circolazione sistemica sono l’OR-1855 e OR-1896. In vivo questi metaboliti raggiungono
l’equilibrio come risultato di vie metaboliche di acetilazione e de-acetilazione, che sono regolate
dall’enzima polimorfico N-acetil transferasi 2. Negli acetilatori lenti, predomina il metabolita OR-
1855 mentre negli acetilatori rapidi predomina il metabolita OR-1896. La somma delle esposizioni ai
due metaboliti è simile tra gli acetilatori lenti e quelli rapidi e tra i due gruppi non ci sono differenze
per quanto riguarda gli effetti emodinamici. Gli effetti emodinamici prolungati (che durano fino a 7-9
giorni dall’interruzione di un’infusione di levosimendan di 24 ore) sono attribuiti a questi metaboliti.
Alcuni studi eseguiti in vitrohanno dimostrato che il levosimendan, l’OR-1855 e l’OR-1896 non
inibiscono il CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oppure il CYP3A4 alle
concentrazioni raggiunte con il dosaggio raccomandato. Inoltre, il levosimendan non inibisce il
CYP1A1 e nè l’OR-1855 nè OR-1896 inibiscono il CYP2C8 o il CYP2C9. Il levosimendan ha
dimostrato di essere un inibitore del CYP2C8 in vitro(vedere paragrafo 4.5). I risultati degli studi
sulle interazioni nell’uomo tra il levosimendan e warfarin, felodipina e itraconazolo hanno confermato
che il levosimendan non inibisce il CYP3A4 oppure il CYP2C9 e che il metabolismo del
levosimendan non è influenzato dagli inibitori del CYP3A.
Eliminazione
La clearance del levosimendan è di 3,0 mL/min/kg e l’emivita è di circa 1 ora. Il 54% della dose è
escreto nelle urine e il 44% nelle feci. Più del 95% della dose viene escreto entro una settimana. Una
quantità irrilevante (<0,05% della dose) di levosimendan viene escreto immodificato nelle urine. I
metaboliti OR-1855 e OR-1896 sono formati ed eliminati lentamente. La concentrazione di picco
plasmatico viene raggiunta due giorni dopo il termine dell’infusione. L’emivita dei metaboliti è di
circa 75-80 ore. I metaboliti attivi del levosimendan, l’OR-1855 e l’OR-1896, subiscono coniugazione
o filtrazione renale e sono escreti principalmente nelle urine.
Categorie particolari

Bambini:
Levosimendan non deve essere somministrato ai bambini (vedere paragrafo 4.4).
Dati limitati indicano che la farmacocinetica del levosimendan dopo una dose singola nei bambini (età
3 mesi – 6 anni) è simile a quella degli adulti. La farmacocinetica del metabolita attivo non è stata
studiata nei bambini.

Compromissione renale:
La farmacocinetica del levosimendan è stata studiata in soggetti affetti da vari gradi di
compromissione a renale non affetti da insufficienza cardiaca. L’esposizione a levosimendan si è
dimostrata simile in soggetti affetti da compromissione renale da lieve a moderata e in soggetti
sottoposti ad emodialisi, mentre l’esposizione a levosimendan può essere leggermente più bassa in
soggetti affetti da compromissione renale severa.
Rispetto ai volontari sani, la frazione non legata di levosimendan è apparsa essere leggermente
aumentata e le AUC dei metaboliti (OR-1855 e OR-1896) si sono dimostrate fino al 170% superiori in
soggetti con compromissione renale severa e in pazienti sottoposti ad emodialisi. Ci si aspetta che gli
effetti della compromissione renale da lieve a moderata sulla farmacocinetica dell’OR-1855 e
dell’OR-1896 siano minori rispetto a quelli della compromissione renale severa.
Il levosimendan non è dializzabile, mentre lo sono l’OR-1855 e l’OR-1896. Le clearance della dialisi
sono basse (approssimativamente 8-23 mL/min) e l’effetto netto di una sessione di dialisi di 4 ore
sull’esposizione complessiva a questi metaboliti è minimo.

Compromissione epatica:
In soggetti affetti da cirrosi di grado da lieve a moderato non sono state riscontrate differenze nella
farmacocinetica e nel grado di legame alle proteine per il levosimendan rispetto a quanto riscontrato in
soggetti sani. La farmacocinetica del levosimendan, dell’OR-1855 e dell’OR-1896 si sono dimostrate
simili tra i volontari sani e i soggetti affetti da compromissione epatica moderata. (Child-Pugh Class
B), fatta eccezione per le emivite di eliminazione dell’OR-1855 e dell’OR-1896 più lunghe in soggetti
affetti da compromissione epatica moderata.
L’analisi di popolazione non ha mostrato effetti attribuibili all’età, all’origine etnica o al genere sulla
farmacocinetica del levosimendan. Tuttavia, la stessa analisi ha rivelato che il volume di distribuzione
e la clearance totale sono dipendenti dal peso.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi convenzionali sulla tossicità generale e sulla genotossicità non hanno rivelato rischi particolari
per l’uomo nell’uso a breve termine.
Negli studi sugli animali, il levosimendan non si è dimostrato teratogeno, ma ha causato una riduzione
generalizzata nel grado di ossificazione nei feti di ratto e di coniglio con sviluppo anomalo dell’osso
sopraoccipitale nel coniglio. Se somministrato prima e durante le fasi iniziali di gravidanza, il
levosimendan ha diminuito la fertilità (ha diminuito il numero di corpi lutei e degli impianti) ed ha
mostrato tossicità relativamente allo sviluppo (ha diminuito le nidiate e ha aumentato il numero dei
riassorbimenti precoci e le perdite post-impianto) nella femmina del ratto.
Gli effetti sono stati riscontrati a dosaggi clinici.
Negli studi sugli animali, il levosimendan è stato escreto nel latte materno.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Povidone
Acido citrico
Etanolo, anidro

6.2 Incompatibilità

Questo farmaco non deve essere miscelato con altri medicinali o diluenti ad esclusione di quelli
menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino non aperto
24 mesi

Dopo la diluizione
La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 25°C.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non usato
immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità
dell’utilizzatore e di norma non dovrebbero andare oltre le 24 ore a una temperatura compresa fra i
2°C e gli 8°C, a meno che la diluizione non si sia effettuata in condizioni asettiche ben controllate e
validate. La conservazione ed il periodo per l’uso dopo la diluizione non devono mai eccedere le 24
ore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C e- 8°C). Non congelare.
Il colore del concentrato può virare verso l’arancione durante la conservazione, ma ciò non implica
una perdita di efficacia: il farmaco può quindi essere utilizzato fino alla data di scadenza indicata se si
seguono le istruzioni per la conservazione.
Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino in vetro trasparente di tipo I con tappo in gomma clorobutilica e sigillo flip-offin alluminio

Confezioni:

• 1, 4, 10 flaconcini da 5 mL

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Levosimendan Waymade 2,5 mg/mL concentrato per soluzione per infusione deve intendersi solo
monouso.
Levosimendan Waymade 2,5 mg/mL concentrato per soluzione per infusione non deve essere diluito
ad una concentrazione superiore a 0,05mg/mL come indicato di seguito, altrimenti potrebbero
verificarsi opalescenza e precipitazione.
Come per tutti i medicinali ad uso parenterale, prima della somministrazione ispezionare visivamente
la soluzione diluita per verificare l’eventuale presenza di particelle e scolorimento.
Per preparare l’infusione da 0,025 mg/mL, miscelare 5 mL di Levosimendan Waymade 2,5 mg/mL
concentrato per soluzione per infusione con 500 mL di soluzione di glucosio al 5%.
Per preparare l’infusione da 0,05 mg/mL, miscelare 10 mL di Levosimendan Waymade 2,5 mg/mL
concentrato per soluzione per infusione con 500 mL di soluzione di glucosio al 5%.
I seguenti medicinali possono essere somministrati contemporaneamente con Levosimendan Waymade
per via intravenosa:

• Furosemide 10 mg/mL
• Digossina 0,25 mg/mL
• Gliceril trinitrato 0,1 mg/mL

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Waymade B.V.
Herikerbergweg 88,
1101CM Amsterdam,
Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

• 051156014 - “2,5 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE” 1 FLACONCINO IN VETRO DA 5 ML
• 051156026 - “2,5 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE” 4 FLACONCINI IN VETRO DA 5 ML
• 051156038 - “2,5 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE” 10 FLACONCINI IN VETRO DA 5 ML

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione:
Data del rinnovo più recente:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO